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El hígado graso está relacionado con la supervivencia en la infección por E. coli

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Científicos de UC San Francisco (UCSF) han desarrollado una nueva forma de ver las enfermedades sesgadas por el sexo que tiene sus raíces en la biología evolutiva.

Ellos teorizan que hombres y mujeres tomaron caminos opuestos en una compensación entre la inmunidad y el metabolismo que ocurre en el hígado. Esto ayudó a los machos a combatir las infecciones bacterianas de las heridas recibidas en las peleas de dominancia, mientras que ayudó a las hembras a almacenar grasa subcutánea para sobrevivir cuando la comida es escasa.

Trabajando en ratones, los científicos delinean la actividad de una vía de señalización que regula los lípidos, almacenando grasa en el hígado en los machos y liberándola en el torrente sanguíneo de las hembras. Esta vía también responde a la hormona del crecimiento.

Este fenómeno puede haber dado forma a la biología masculina de maneras que conllevan riesgos en el entorno alto en calorías de hoy. Los hallazgos tienen particular relevancia para el hígado graso, que afecta a un cada vez más creciente porcentaje de la población mundial. Se observa predominantemente en hombres hasta que las mujeres llegan a la menopausia.

«Los científicos solo recientemente han comenzado a comprender que existen estas profundas diferencias entre hombres y mujeres», dijo Holly Ingraham, Ph.D., profesora Herzstein de Fisiología Molecular en UCSF y coautora principal del estudio, que aparece el 21 de octubre de 2022 en Science. «Comprender estas diferencias será la clave para desbloquear la terapéutica para las enfermedades sesgadas por el sexo. El hígado graso es un ejemplo».

Los experimentos encontraron que los ratones machos tenían tres veces más probabilidades que las hembras de sobrevivir a la infección con la bacteria E. coli. Las hembras desarrollaron hiperlipidemia, una condición que también se observa en humanos con sepsis grave. La reducción de sus niveles de lípidos les ayudó a sobrevivir.

Luego, los investigadores examinaron cómo los machos y las hembras responden al desafío ambiental contemporáneo de comer en exceso alimentando a los ratones con comida alta en grasa. Los hombres desarrollaron intolerancia al hígado graso y a la glucosa, que puede conducir a la diabetes tipo 2, pero las mujeres no lo hicieron. Esto fue cierto incluso cuando hombres y mujeres ganaron una cantidad similar de peso.

Buscando en la literatura algo que pudiera explicar esto, el equipo identificó un factor de transcripción llamado BCL6, que previene la descomposición de la grasa en el hígado y está mucho más presente en ratones machos.

La eliminación del gen de esta proteína eliminó la grasa hepática en los hombres, y junto con ella su capacidad para sobrevivir a la infección.

«Los programas de defensa del huésped en el hígado son los factores predisponentes que impulsan el hígado graso en los hombres», dijo Joni Nikkanen, Ph.D., becario postdoctoral en el Departamento de Farmacología Molecular Celular, quien comenzó el trabajo con el coautor principal Ajay Chawla, Ph.D., anteriormente de UCSF y ahora en Merck Research Labs.

«Tenemos una perspectiva evolutiva sobre por qué se han desarrollado tales programas, porque protegen a los hombres contra las infecciones bacterianas», dijo. «Pero en otro contexto, estos mismos programas ya no son buenos para usted, y desarrollará un hígado graso más severo».

El equipo también examinó cómo la presencia de BCL6 afectó la expresión génica en el hígado. Este proceso comienza en la pubertad cuando los hombres producen más testosterona, y sus glándulas pituitarias comienzan a secretar hormona de crecimiento en picos y valles agudos.

Estas ráfagas intermitentes, probablemente reguladas por la testosterona, son importantes. Cuando los investigadores infundieron ratones machos continuamente con hormona de crecimiento de la forma en que se secreta en las hembras, BCL6 desapareció de sus hígados y perdieron la capacidad de combatir la infección por E. coli.

Los resultados apuntan a la hormona del crecimiento como una terapia potencial para adultos con enfermedad del hígado graso, una idea que actualmente se está probando. Sus efectos ya están bien establecidos en niños cuyas hipófisis no producen suficiente hormona del crecimiento. Los niños varones especialmente tienden a desarrollar hígado graso, pero desaparece cuando se les da hormona de crecimiento para tratar su baja estatura.

El trabajo también amplía la visión científica de cómo el cuerpo combate las infecciones para incluir órganos como el hígado.

«La lucha sigue siendo entre la infección y el sistema inmunológico», dijo Omer Gokcumen, Ph.D., antropólogo evolutivo de la Universidad de Buffalo y coautor del estudio. «Pero el hígado está determinando el campo de batalla».


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