¿Es el dolor en realidad un mecanismo de protección?

El dolor ha sido reconocido durante mucho tiempo como una de las herramientas más confiables de la evolución para detectar la presencia de daño y señalar que algo anda mal, un sistema de alerta que nos dice que hagamos una pausa y prestemos atención a nuestros cuerpos.

Pero, ¿qué pasa si el dolor es más que una simple campana de alarma? ¿Qué pasa si el dolor es en sí mismo una forma de protección?

Un nuevo estudio dirigido por investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard sugiere que ese puede ser el caso en ratones. La investigación, publicada el 14 de octubre en Cell, muestra que las neuronas del dolor en el intestino del ratón regulan la presencia de moco protector en condiciones normales y estimulan las células intestinales para liberar más moco durante los estados de inflamación.

El trabajo detalla los pasos de una cascada de señalización compleja, que muestra que las neuronas del dolor se involucran en la diafonía directa con las células intestinales que contienen moco, conocidas como células caliciformes. «Resulta que el dolor puede protegernos de maneras más directas que su trabajo clásico de detectar daños potenciales y enviar señales al cerebro. Nuestro trabajo muestra cómo los nervios mediadores del dolor en el intestino se comunican con las células epiteliales cercanas que recubren los intestinos», dijo el investigador principal del estudio, Isaac Chiu, profesor asociado de inmunobiología en el Instituto Blavatnik en HMS. «Esto significa que el sistema nervioso tiene un papel importante en el intestino más allá de darnos una sensación desagradable y que es un jugador clave en el mantenimiento de la barrera intestinal y un mecanismo de protección durante la inflamación».

Una conversación directa

Nuestros intestinos y vías respiratorias están salpicados de células caliciformes. Llamadas así por su apariencia de copa, las células caliciformes contienen moco similar a un gel hecho de proteínas y azúcares que actúa como recubrimiento protector que protege la superficie de los órganos de la abrasión y el daño. La nueva investigación encontró que las células caliciformes intestinales liberan moco protector cuando se desencadenan por la interacción directa con las neuronas sensibles al dolor en el intestino.

En un conjunto de experimentos, los investigadores observaron que los ratones que carecían de neuronas del dolor producían menos moco protector y experimentaban cambios en su composición microbiana intestinal, un desequilibrio en los microbios beneficiosos y dañinos conocido como disbiosis. Para aclarar cómo se produce esta diafonía protectora, los investigadores analizaron el comportamiento de las células caliciformes en presencia y en ausencia de neuronas del dolor.

Descubrieron que las superficies de las células caliciformes contienen un tipo de receptor, llamado RAMP1, que garantiza que las células puedan responder a las neuronas de dolor adyacentes, que se activan por señales dietéticas y microbianas, así como por presión mecánica, irritación química o cambios drásticos de temperatura. Los experimentos mostraron además que estos receptores se conectan con una sustancia química llamada CGRP, liberada por las neuronas del dolor cercanas, cuando las neuronas son estimuladas. Estos receptores RAMP1, encontraron los investigadores, también están presentes en las células caliciformes humanas y de ratón, lo que los hace sensibles a las señales de dolor.

Los experimentos mostraron además que la presencia de ciertos microbios intestinales activó la liberación de CGRP para mantener la homeostasis intestinal.

«Este hallazgo nos dice que estos nervios se desencadenan no solo por la inflamación aguda, sino también al inicio del estudio», dijo Chiu. «El solo hecho de tener microbios intestinales regulares alrededor parece hacer cosquillas en los nervios y hace que las células caliciformes liberen moco». Este bucle de retroalimentación, dijo Chiu, asegura que los microbios señalen a las neuronas, las neuronas regulen el moco y el moco mantenga sanos a los microbios intestinales.

Además de la presencia microbiana, los factores dietéticos también desempeñaron un papel en la activación de los receptores del dolor, mostró el estudio. Cuando los investigadores dieron a los ratones capsaicina, el ingrediente principal de los chiles conocidos por su capacidad para desencadenar un dolor intenso y agudo, las neuronas del dolor de los ratones se activaron rápidamente, lo que provocó que las células caliciformes liberaran abundantes cantidades de moco protector.

Por el contrario, los ratones que carecían de neuronas de dolor o receptores de células caliciformes para CGRP eran más susceptibles a la colitis, una forma de inflamación intestinal. El hallazgo podría explicar por qué las personas con disbiosis intestinal pueden ser más propensas a la colitis. Cuando los investigadores administraron CGRP de señalización del dolor a animales que carecían de neuronas del dolor, los ratones experimentaron una rápida mejora en la producción de moco. El tratamiento protegió a los ratones contra la colitis incluso en ausencia de neuronas del dolor.

El hallazgo demuestra que CGRP es un instigador clave de la cascada de señalización que conduce a la secreción de moco protector.

«El dolor es un síntoma común de las afecciones inflamatorias crónicas del intestino, como la colitis, pero nuestro estudio muestra que el dolor agudo también juega un papel protector directo», dijo el primer autor del estudio, Daping Yang, investigador postdoctoral en el Laboratorio Chiu.

Un posible inconveniente para suprimir el dolor

Los experimentos del equipo mostraron que los ratones que carecían de receptores del dolor también tenían un peor daño por colitis cuando ocurrió. Dado que los medicamentos para el dolor a menudo se usan para tratar a los pacientes con colitis, puede ser importante considerar las posibles consecuencias perjudiciales de bloquear el dolor, dijeron los investigadores.

«En las personas con inflamación del intestino, uno de los síntomas principales es el dolor, por lo que se podría pensar que querríamos tratar y bloquear el dolor para aliviar el sufrimiento», dijo Chiu. «Pero alguna parte de esta señal de dolor podría ser directamente protectora como un reflejo neural, lo que plantea preguntas importantes sobre cómo manejar cuidadosamente el dolor de una manera que no conduzca a otros daños».

Además, una clase de medicamentos comunes para la migraña que suprimen la secreción de CGRP puede dañar los tejidos de la barrera intestinal al interferir con esta señalización protectora del dolor, dijeron los investigadores.

«Dado que CGRP es un mediador de la función de las células caliciformes y la producción de moco, si estamos bloqueando crónicamente este mecanismo de protección en personas con migraña y si están tomando estos medicamentos a largo plazo, ¿qué sucede?» Dijo Chiu. «¿Los medicamentos van a interferir con el revestimiento de la mucosa y los microbiomas de las personas?»

Las células caliciformes tienen muchas otras funciones en el intestino. Proporcionan un pasaje para los antígenos, proteínas que se encuentran en virus y bacterias que inician una respuesta inmune protectora por parte del cuerpo, y producen productos químicos antimicrobianos que protegen el intestino de los patógenos. «Una pregunta que surge de nuestro trabajo actual es si las fibras del dolor también regulan estas otras funciones de las células caliciformes», dijo Yang.

Otra línea de investigación, agregó Yang, sería explorar las interrupciones en la vía de señalización de CGRP y determinar si las disfunciones están en juego en pacientes con predisposición genética a la enfermedad inflamatoria intestinal.